镍致原癌基因激活和抑癌基因失活的机制研究

时间:11-10-16　来源:论文代写网　作者:www.fldxw.com

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一、镍与原癌基因的激活

就其本质而言，原癌基因是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，对细胞的正常生长有极其重要的作用。当其发生突变或异常表达时，就成为导致细胞恶变的癌基因［6］。在镍的致癌机制中，研究最多的是c-myc、c-ras、c-jun、c-fos癌基因和NFκB蛋白基因。

1.myc基因：myc基因表达DNA结合蛋白，分布于核内，参与RNA的加工、细胞周期调节及细胞分化。正常细胞中通常myc只在细胞分裂早期增加，而在许多癌细胞中均见到其异常表达。Sunderman等［7］在雄性Fisher-344大鼠单侧肾脏注射20mgαNi3S2后，观察到肾癌及多种肉瘤，肿瘤细胞中染色体畸变多见，DNA斑点杂交和图像分析表明：N-myc基因表达明显增强，超出正常细胞6倍。说明Ni3S2明显诱导myc原癌基因的扩增。

2.ras癌基因：ras癌基因由4个外显子组成，编码p21蛋白，它定位于细胞膜内侧，其功能与G蛋白类似，是细胞内重要的信息传导分子。多数癌细胞ras通道被不正常激活。Haugen［8］及Kawanishi等［9］先后发现镍致癌与ras癌基因有关。Kathleen等［10］用硫化镍和硫化亚镍诱发大鼠肾肉瘤后，用PCR方法在肾肉瘤细胞中发现k-ras基因的第12密码子存在GGT→GTT的颠换，而其他密码子未发现突变现象。说明ras基因的第12密码子是镍的选择性攻击位点，ras原癌基因由于点突变而激活。此外，还发现ras基因被不正常激活后，肿瘤发生的潜伏期缩短，这与ras表达蛋白的功能有关。因为p21蛋白是调控细胞生长的重要分子，ras过度表达，细胞生长加速，故潜伏期变短。

3.AP-1(fos/jun)癌基因：c-fos和c-jun癌基因表达产物为核转录因子，是信息通路的核内部分。DNA的转录和蛋白质的表达均与之有关。AP-1癌基因是c-fos和c-jun癌基因的杂合二聚体复合物，也具有上述性质［11］，许多肿瘤与之激活有关。Konstantin等［12］发现镍诱导c-fos和c-jun基因的表达。他们用氯化镍持续染毒BALB/c3T3细胞，结果该细胞株获得了对浓度高达200μmol/L镍的抵抗力(故称B200细胞)。作者研究了镍对B200细胞和野生型3T3细胞AP-1的DNA结合活力，结果发现野生型3T3细胞AP-1的DNA结合力比B200细胞强。由于AP-1基因是c-fos和c-jun的二聚体，故作者随后用Northernblot法分析了c-fos和c-jun的表达，取得了与上述一致的结果。c-jun和c-fos在野生型3T3细胞中表达要强，而B200细胞表达很低。说明镍能诱导转录因子AP-1(jun/fos)的表达。

4.NFκB蛋白基因：NFκB蛋白是结合于增强子的调控蛋白，参与多种细胞因子的活化。镍能诱导该调控蛋白的表达。Konstantin等［12］在比较B200细胞和野生型3T3细胞对镍的不同反应的实验中发现镍对NFκB蛋白有诱导作用。

二、镍与抑癌基因的失活

抑癌基因与癌基因是一对矛盾的统一体，控制着细胞的生长和分化。在正常细胞中，抑癌基因通常处于一定程度的表达；而在肿瘤细胞中，抑癌基因经常丢失或失活。镍的致癌过程与Rb和p53等多种抑癌基因的失活密切相关。

1.p53基因：在镍诱发的人肾上皮恶性转化细胞中，Haugen等［13］观察到p53基因的第238个密码子上有T→C的颠换突变，即TGT→CGT(Cys→Arg)。Mahle等［14］用镍转化人肾上皮细胞，用p144D6、pYNZ22.1和pYNH37.3探针发现恶变细胞17号染色体短臂(17p)缺失。由于p53基因定位于17号染色体短臂，且p53基因变异常伴17号染色体缺失，故用PCR扩增p53基因，DNA测序发现了其238位密码子T→C的突变。Harty等［15］对职业接触镍化合物的肺癌患者病理标本进行基因分析，发现p53基因的5～8外显子存在着G∶C→T∶A型颠换突变。

2.Rb基因：Rb基因最早在视网膜母细胞瘤的患者中发现缺失，随后发现它有重要的抑癌功能。镍的致癌作用也与Rb基因的变化有关。代写医学论文Lin等［16］用晶体硫化镍处理人成骨细胞(HOS)，使HOS细胞发生恶性转化。他们发现：恶变细胞中Rb蛋白(pRb)不能进行磷酸化，不能与SV40大T抗原形成复合物，而只能次磷酸化；当通过Rb表达载体将正常Rb基因转入镍转化的HOS细胞后，该细胞又具有正常表型，呈现接触抑制，且表达的pRb能被磷酸化。说明镍转化细胞中Rb基因失活了。

3.衰老基因：Catherine等［17］发现镍转化的中国仓鼠细胞X染色体长臂(xq)发生完全丢失，细胞获得不死性，并可在裸鼠身上致瘤。将正常细胞的X染色体经微细胞融合技术转入转化细胞后，这些细胞出现死亡。由于X染色体上存在多个衰老基因，推测是镍引起X染色体上衰老基因的失活。

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